La mutation D614G dans le SRAS-CoV-2 augmente la capacité virale et l'infectiosité

Le coronavirus respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) appartient à la famille des bêta-coronavirus. Les coronavirus sont des virus à ARN simple brin de sens positif et possèdent l'un des plus grands génomes parmi les virus à ARN.

Sur les 7 coronavirus connus qui ont infecté les humains jusqu'à présent, 4 (HCov-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, CoV-HKU1) peuvent provoquer des symptômes respiratoires saisonniers et légers chez les personnes en bonne santé. En revanche, le SRAS-CoV-1 et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) sont étroitement liés au SRAS-CoV-2 et ont provoqué respectivement les épidémies de SRAS de 2002-2003 et de MERS de 2012. La pandémie actuelle de coronavirus de 2019 (COVID-19) est une urgence de santé publique mondiale avec plus de 38 millions de cas et 1,08 million de décès dans le monde à ce jour.

La glycoprotéine du pic (S) du SRAS-CoV-2

La surface du virus SARS-CoV-2 a une glycoprotéine de pointe (S), qui est une grande glycoprotéine homo-trimère qui forme une couronne à la surface de la capside du virus. Chaque protomère S est en outre divisé en deux domaines – S1 et S2 – qui sont délimités par un site de clivage de la furine. Le domaine S1 est responsable de la reconnaissance et de la liaison au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) dans la cellule hôte. En même temps, le domaine S2 dirige la fusion des membranes cellulaires virales et hôtes et subit également des changements conformationnels significatifs lors du clivage de la furine.

Des études antérieures avaient rapporté le rôle central de la dynamique du domaine de liaison au récepteur (RBD) entre les conformations «fermée» et «ouverte» pour la reconnaissance et la liaison au récepteur ACE2 de la cellule hôte. Ainsi, la protéine S du SRAS-CoV-2 est la cible de la plupart des efforts de développement de vaccins pour maîtriser la pandémie de COVID-19.

Représentation de l'ectodomaine de pointe de SARS-CoV-2 trimérique avec un RBD-up dans une conformation de préfusion (PDB ID 6VSB). Le domaine S1 sur un protomère RBD-down est représenté par une surface moléculaire vert pâle tandis que le domaine S2 est représenté en rouge pâle. Les sous-domaines sur un protomère RBD-up sont colorés selon le panneau A sur un diagramme en ruban. Chaque encart correspond aux régions de pointe de l'étude et est mis en évidence en rouge sur la structure trimérique (K986P-V987P, D614G et le site de clivage de la furine protéase).

Mutation D614G de la glycoprotéine S

Malgré un faible taux de mutation du SRAS-CoV-2, les virus mutés avec substitution D614G dans la protéine S ont été isolés au début de la pandémie et sont maintenant la forme la plus dominante de SRAS-CoV-2 dans le monde. La mutation D614G de la glycoprotéine S a été associée à une infectivité accrue du virus dans de nombreuses études. Les structures de microscopie cryoélectronique (cryo-EM) de l'ectodomaine de la protéine S montrent que D614 est un résidu de surface autour du site de clivage de la furine.

«La mutation D614G de la protéine S a été associée dans de nombreux rapports à une plus grande aptitude ou infectivité du virus.»

Des chercheurs du Duke Human Vaccine Institute et de la Duke University, Durham NC, USA, ont récemment analysé la mutation D614G du SRAS-CoV-2 dans le contexte d'une construction de Sectodomaine soluble. Leur étude a été publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv *.

Ils ont effectué des expériences de Cryo-EM, de protéolyse et d'antigénicité et ont trouvé une dynamique conformationnelle modifiée qui a conduit à une efficacité de clivage de la furine améliorée du variant G614. De plus, le clivage de la furine a changé la dynamique conformationnelle de la RBD dans l'ectodomaine G614 S. Cela démontre un effet allostérique sur la dynamique RBD causé par des changements dans la région SD2. Cette région abrite le site de clivage de la furine ainsi que le résidu 614.

La dynamique conformationnelle des pics et l'allostérie du SRAS-CoV-2 pourraient aider à la conception de vaccins

Dans cette étude, les chercheurs ont identifié le domaine SD2 dans la protéine S du SRAS-CoV-2 comme une ancre conformationnelle spatialement intercalée entre 2 régions hautement mobiles, tout en étant relativement invariante en conformation. Les résultats suggèrent un rôle pour le domaine SD2 dans la prévention du déclenchement prématuré de la protéine SARS-CoV-2 S et dans d'autres événements clés en aval tels que l'engagement du récepteur ACE2 et le clivage de la protéase TMPRSS2.

En plus de la mutation D614G, le sous-domaine SD2 a également le site de clivage de la furine. Le clivage de la furine est une étape importante pour la protéine S et est essentiel pour l'infection virale ainsi que la transmission. Selon l'équipe, leur étude fournit des preuves que la mutation D614G augmente la sensibilité de l'ectodomaine SARS-CoV-2 S au clivage de la furine, augmentant ainsi la possibilité qu'elle augmente la forme physique et la transmissibilité des virus avec la mutation D614G.

Selon les chercheurs, ils ont pu montrer que les ectodomaines S du SRAS-CoV-2 avec ou sans les mutations K986P, V987P avaient des structures, une stabilité et une antigénicité similaires. En outre, les structures cryo-EM ont montré l'effet allostérique que les changements à la jonction S1 / S2 ont sur la dynamique RBD. Ainsi, ils affirment que les résultats de l'étude expliquent la dynamique conformationnelle du pic et l'allostérie du virus SRAS-CoV-2 et pourraient avoir des implications importantes pour le développement d'un vaccin contre le COVID-19.

«Nous apportons la preuve dans cette étude que la mutation D614G augmente la sensibilité de l'ectodomaine SARS-CoV-2 S au clivage de la furine, augmentant ainsi la possibilité que cela contribue à une meilleure aptitude et à une transmissibilité accrues des isolats D614G.»

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.

Référence du journal:

  • La mutation D614G modifie la dynamique conformationnelle du pic de SRAS-CoV-2 et la susceptibilité au clivage des protéases à la jonction S1 / S2 Sophie Gobeil, Katarzyna Janowska, Shana McDowell, Katayoun Mansouri, Robert Parks, Kartik Manne, Victoria Stalls, Megan Kopp, Rory Henderson, Robert J Edwards, Barton F Haynes, Priyamvada Acharya bioRxiv 2020.10.11.335299; doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.11.335299, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.11.335299v1

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